665970 - ARZERRA 1000 MG 1 VIAL CONCENTRADO PERFUSION 50 ML

- Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG1) que se une específicamente a varios puntos de la cadena extracelular de la proteína CD20, la cual es expresada por los linfocitos B a lo largo de su proceso de maduración celular. La unión de ofatumumab al CD20 induce la formación de puentes entre varias moléculas de CD20, lo que se relaciona directamente con la muerte de los linfocitos B portadores de CD20, fundamentalmente a través de mecanismos citotóxicos activados por el complemento y por células dependientes de anticuerpos.

Intravenosa (perfusión).
- La Cmax fue 61 microgramos/ml tras la primera perfusión (300 mg); después de la octava perfusión semanal (siete perfusiones de 2.000 mg) la Cmax fue de 1.391 microgramos/ml y AUC(0-8) de 463.418 microgramos.h/ml; después de la duodécima perfusión, (cuatro perfusiones mensuales de 2.000 mg), la Cmax fue 827 microgramos/ml y AUC(0-8) de 203.536 microgramos.h/ml. En pacientes con LLC no tratados previamente que recibieron ofatumumab y clorambucilo, la Cmax tras la primera perfusión (300 mg), la perfusión de 1.000 mg en el día 8 y la perfusión de 1.000 mg en el cuarto ciclo mensual, fue de 52 microgramos/ml, 241  microgramos/ml, y 285 microgramos/ml respectivamente; l
a UC(0-t) en el cuarto ciclo fue de 65.100  microgramos.h/ml.
- Metabolismo: Ofatumumab es una proteína para la cual se espera que la ruta metabólica sea la degradación en pequeños péptidos y aminoácidos individuales mediante enzimas proteolíticas omnipresentes.
- Excreción: Eliminación: Ofatumumab es eliminado de dos formas: una ruta independiente de la diana como otras moléculas IgG y una ruta mediada por dianas que está relacionada con la unión a células B.
En LLC en recaída o refractarios, CL y t½ fueron 64 ml/h, y 1,3 días después de la primera perfusión, 8,5 ml/h y 11,5 días después de la cuarta perfusión, 11,7 ml/h  y 13,6 días después de la octava perfusión, y 12,1 ml/h y 11,5 días después de la duodécima perfusión. En pacientes con LLC no tratados previamente que recibieron ofatumumab
y clorambucilo, la media geométrica de CL y los valores de t½ fueron de 15,4 ml/h y 18,5 días después de la cuarta perfusión.
Farmacocinética en situaciones especiales:
- Niños: No estudiado.
- Ancianos: La edad no resultó ser un factor significativo en la farmacocinética.
- Sexo: No hubo diferencias farmacocinéticas significativas.
- Insuficiencia renal: El grado de insuficiencia no resultó ser un factor significativo en la farmacocinética de ofatumumab de acuerdo al análisis de pacientes con un ClCr en un rango de valores de 26 a 287 ml/min. No estudiado en insuficiencia renal grave.  
- Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios formales. No obstante es improbable que la insuficiencia hepática tenga relevancia en la farmacocinética de ofatumumab.

- [LEUCEMIA LINFOIDE CRONICA] (LLC):
1. En combinación con clorambucilo o bendamustina para pacientes con LLC que no han recibido tratamiento previo y que no son adecuados para un tratamiento basado en fludarabina. 
2. Pacientes con LLC que son refractarios a fludarabina y alemtuzumab.

- Adultos, intravenosa (perfusión de la dilución):
* LLC no tratada previamente:  300 mg en el día 1, seguido de 1.000 mg una semana después en el día 8 (ciclo 1), seguido de 1.000 mg en el día 1 de los ciclos posteriores, durante un mínimo de 3 ciclos, hasta obtener la mejor respuesta o un máximo de 12 ciclos. Los ciclos se administran cada 28 días.
La mejor respuesta, fue aquella respuesta clínica que no mejoró tras recibir 3 ciclos adicionales de tratamiento.
Primera perfusión: La velocidad inicial, 12 ml/hora. La velocidad se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora. 
Perfusiones posteriores: Si la primera perfusión se ha com
pletado sin RAM graves relacionadas con la perfusión, las perfusiones posteriores se pueden iniciar a una velocidad de 25 ml/hora que se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora.
* LLC refractaria: 300 mg para la primera perfusión, seguido 1 semana después 2.000 mg semanales, durante 7 semanas (es decir, esquema de perfusión de 8 semanas consecutivas), y transcurrido un periodo de interrupción de 4-5 semanas, dicho esquema pasará a ser de una perfusión  de 2.000 mg cada 4 semanas, un  total de 4 dosis. 
Primera y segunda perfusión: Velocidad inicial de la primera y la segunda perfusión, 12 ml/hora que se debe incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 200 ml/hora. 
Perfusiones posteriores: Si la segunda perfusión se ha completado sin RAM graves relacionadas con la perfusión, las perfusiones restantes iniciarlas  a una  25 ml/hora 
; e incrementar cada 30 minutos hasta un máximo de 400 ml/hora.  ** Medidas en caso de RAM relacionadas con la perfusión: Si aparecen RAM relacionadas con la perfusión de cualquier gravedad, interrumpir la perfusión.
Si RAM de leve a moderada, interrumpir y reiniciarse cuando el  paciente este estable, a la mitad de la velocidad de perfusión que se aplicaba en el momento de la interrupción. Antes de interrumpir la perfusión debido a una RAM, si la velocidad de perfusión no se ha incrementado desde la velocidad inicial de 12 ml/hora, la perfusión debe reiniciarse a una velocidad de 12 ml/hora.  La velocidad de perfusión se puede seguir incrementando de acuerdo a los procedimientos estándar (sin exceder el incremento de la velocidad de cada 30 minutos).
Si RAM grave, interrumpir y reiniciarse a 12 ml/hora, cuando el estado del paciente sea estable. La velocidad de perfusión se puede seguir incr
ementando de acuerdo a los procedimientos estándar (sin exceder el incremento de la velocidad de cada 30 minutos).* Premedicación: Premedicar todos los pacientes de 30 minutos a 2 horas antes de la perfusión (esquema):
- LLC no tratada previamente: 1.000 mg de paracetamol oral + antihistamínico oral o iv (50 mg de difenhidramina o 10 mg de cetirizina o equivalente) + corticosteroides iv (50 mg de prednisolona u otro equivalente). Después de la primera y la segunda perfusión, si no hay una RAM grave al medicamento, se puede reducir u omitir la premedicación con corticosteroides en las perfusiones posteriores.
- LLC refractaria: 1.000 mg de paracetamol oral + antihistamínico oral o iv (50 mg de difenhidramina o 10 mg de cetirizina o equivalente) + corticosteroides iv (50 mg de prednisolona u otro equivalente)
Si la segunda perfusión semanal se ha completado sin RAM graves, se puede reducir la dosis de corticosteroides en las perfusi
ones de la 3 a la 8.
Antes de la novena perfusión (primera perfusión mensual), los pacientes deben recibir la dosis total de medicamentos utilizados en la premedicación tal y como se describe anteriormente. Si la novena perfusión se completa sin RAM graves, la dosis puede ser reducida al equivalente de 50 mg de prednisolona en las perfusiones posteriores. - Niños y adolescentes < 18 años, vía: no recomendado.
- Ancianos, intravenosa: no requiere reajuste posológico.

- Vacunas vivas atenuadas o inactivadas: La eficacia de las vacunas puede verse alterada. Por tanto, debe evitarse el uso concomitante de estos agentes con ofatumumab. Si se consideran necesarias, evaluar riesgos-beneficios.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia fueron reacciones relacionadas con la perfusión, que ocurrieron en un 68 % de los pacientes, el 8% de gravedad grado ≥ 3. El 2% condujeron a la suspensión del tratamiento. No hubo reacciones mortales.  El 59 % de los pacientes experimentaron una infección (bacterianas, virales o fúngicas). El 20 % infecciones ≥ Grado 3 de las que el 5% fueron mortales.
El 27 % experimentaron un evento adverso asociado con neutropenia. El 23 % ≥ Grado 3. El 8% eventos graves relacionados con neutropenia. Se notificó neutropenia prolongada que no se resolvió entre los 24 y 42 días desde el último tratamiento. 
Las reacciones adversas se d
escriben según cada intervalo de frecuencia, considerándose muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1%), raras (0,01-0,1%), muy raras (<0,01%) o de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
- Digestivas: Muy frecuentes, [NAUSEAS]. Frecuentes, [DIARREA]. Poco frecuentes, [OBSTRUCCION INTESTINAL].
- Cardiovasculares: Frecuentes, [TAQUICARDIA], [HIPOTENSION], [HIPERTENSION ARTERIAL]. Poco frecuentes, [BRADICARDIA].
- Respiratorias: Frecuentes, [ESPASMO BRONQUIAL], [HIPOXIA], [DISNEA], malestar torácico, dolor faringolaríngeo, [TOS], [CONGESTION NASAL]. Poco frecuentes,[EDEMA PULMONAR].
- Dermatológicas: Muy frecuentes, [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Frecuentes, [URTICARIA], [PRURITO], [RUBORIZACION].
- Alérgicas: Frecuentes, [ANAFILAXIA]. Poco frecuentes, Shock anafiláctico
- Osteomusculares: Frecuentes, [LUMBALGIA].
- Hematológicas: Muy frecuentes, [NEUTROPENIA], [ANEMIA
]. Frecuentes, Neutropenia febril, [TROMBOCITOSIS], [LEUCOPENIA]. Poco frecuentes, [AGRANULOCITOSIS], coagulopatía, aplasia eritrocitaria, linfopenia.
- Metabólicas: Poco frecuentes, [SINDROME DE LISIS TUMORAL]. 
- Infecciosas: Muy frecuentes, [INFECCION RESPIRATORIA], incluyendo [NEUMONIA]. Frecuentes, [SEPSIS], incluyendo sepsis neutropénica y shock séptico, infección por virus del herpes, [INCONTINENCIA URINARIA]. Raras, Infección de [HEPATITIS B] y reactivación de la misma.
- Generales: Muy frecuentes, [FIEBRE]. Frecuentes, Síndrome de liberación de citoquinas,  sensación de frío, [ESCALOFRIOS], [EXCESO DE SUDORACION], [ASTENIA].
 

- Advierta a su médico si esta embarazada o dando de mamar. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 12 meses después del tratamiento. 

No se han notificado casos de sobredosis.

- Hipersensibilidad a ofatumumab o a cualquier otro componente del medicamento.

- Reacciones debidas a la perfusión: Riesgo de reacciones debidas a la perfusión, más frecuentes en el primer día. Pueden incluir entre otras, anafilaxia, broncoespasmo, acontecimientos cardiacos (ej, isquemia miocárdica / infarto, bradicardia), escalofríos, tos, síndrome de liberación de citoquinas, diarrea, disnea, fatiga, rubefacción, hipertensión, hipotensión, náuseas, dolor, edema pulmonar, prurito, pirexia, erupción y urticaria. En raras ocasiones, estas reacciones pueden provocar la muerte. Se han dado casos graves incluso en pacientes premedicados. En los casos de reacción grave interrumpir el tratamiento inmediatamente. Vigilar especialmente a los pacientes con un his
torial de función pulmonar disminuida.
- [SINDROME DE LISIS TUMORAL]: En pacientes con LLC, puede aparecer síndrome de lisis tumoral (SLT) con el uso de ofatumumab. Los factores de riesgo del SLT incluyen una mayor carga tumoral, concentraciones elevadas de células circulantes (= 25.000/mm3), hipovolemia, insuficiencia renal, niveles elevados de ácido úrico antes del tratamiento y niveles elevados de lactato deshidrogenasa. Premedicar con antihiperuricémicos e hidratación.
- [LEUCOENCEFALOPATIA MULTIFOCAL PROGRESIVA]: Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte en pacientes con LLC que reciben farmacoterapia citotóxica, incluyendo ofatumumab.
- Inmunizaciones: Debido al riesgo de infección, la administración de vacunas vivas atenuadas se debe evitar durante y después del tratamiento con ofatumumab, hasta que los recuentos de células B se normalicen.
-[HEPATITIS B]: Los medica
mentos anticuerpos citolíticos de acción directa sobre CD20 (ej: ofatumumab, puede aparecer infección y reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos da lugar a hepatitis fulminante. Se han notificado casos en pacientes con resultados positivos del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), y también, en aquellos pacientes con resultados positivos de anticuerpos frente al antigeno core de la hepatitis B (anti-HBc) y con HBsAg negativo. La reactivación del VHB también ha aparecido en pacientes que aparentemente ya no presentaban infección por hepatitis B (por ejemplo, HBsAG negativo, anti-HBc positivo, y anti-HBs positivo).
Antes de iniciar el tratamiento, descartar una posible infección por el VHB. No tratar con ofatumumab a pacientes con evidencias recientes de infección por hepatitis B (HbsAg positivo), hasta que la infección se haya tratado adecuadamente.
Los pacientes que presenten evi
dencias de infección previa por el VHB, deben ser monitorizados ante cualquier signo clínico o de laboratorio relacionado con la hepatitis o la reactivación del VHB, durante el tratamiento con ofatumumab y durante los 6-12 meses siguientes a la última perfusión. Se han notificados casos de reactivación del VHB hasta 12 meses después de finalizar el tratamiento.
Los pacientes que desarrollen una reactivación del VHB durante el tratamiento con Ofatumumab, deben de interrumpir inmediatamente el tratamiento con Ofatumumab y cualquier otra quimioterapia concomitante, e instaurar un tratamiento adecuado. Existen pocos datos de seguridad sobre la reanudación del tratamiento con Ofatumumab en pacientes que desarrollan una reactivación del VHB. La decisión de reanudar el tratamiento con Ofatumumab en pacientes que presenten una reactivación del VHB se debe consultar con un médico con experiencia en el manejor de la hepatitis
B.
- Cardiovascular: Monitorizar estrechamente a los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca. Se debe interrumpir ofatumumab si hay arritmias cardiacas graves o potencialmente mortales.
- [PROLONGACION DEL INTERVALO QT]: Se observaron incrementos por encima de 5 milisegundos en la mediana/media de los intervalos QT/QTc. No se detectaron grandes cambios en la media del intervalo QTc (esto es, > 20 milisegundos). Ningún paciente presentó un incremento en el intervalo QTc > 500 milisegundos. No se detectaron incrementos en el intervalo QTc dependientes de la concentración. Antes y durante la administración de ofatumumab, se recomienda medir los niveles de electrolitos, como el potasio y el magnesio. Las anomalías en los niveles de electrolitos deben ser corregidas. Se desconoce el efecto de ofatumumab en pacientes con prolongación del intervalo QT.
- [OBSTRUCCION INTESTINAL]: Se ha notificado obstrucción intestinal en pacientes que
reciben tratamiento con anticuerpos monoclonales anti CD20, incluyendo ofatumumab. Se debe evaluar a los pacientes que presentan dolor abdominal. 
- [NEUTROPENIA], [ANEMIA], [TROMBOPENIA]: Se han notificado citopenias, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia. Tambien puede ocurrir neutropenia prolongada y de comienzo tardio.  

Categoría C de la FDA. Un estudio reproductivo en monos que recibieron ofatumumab  hasta a dosis 3,5 veces la máxima humana recomendada (2.000 mg) no demostraron toxicidad maternal o teratogenicidad. Ofatumumab cruzó la barrera placentaria y los fetos exhibieron el agotamiento de las células B periféricas y disminución del peso del bazo y placenta. No existen estudios adecuados y bien controlados en embarazadas.
Ofatumumab no debe administrase a mujeres embarazadas a menos que el posible beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto.

Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 12 meses después del tratamiento con ofatumumab.

Se desconoce si se excreta con la leche, y las consecuencias que podría tener para el lactante. No obstante, la IgG humana se secreta en la leche materna. Los datos publicados sugieren que el consumo de leche materna en recién nacidos y lactantes no da lugar a una absorción importante de éstos anticuerpos maternos en circulación. No se puede descartar el riesgo en recién nacidos/lactantes. La lactancia debe suspenderse durante el tratamiento y durante los 12 meses posteriores al tratamiento.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

En estudio 1, el 68% de los pacientes (148/217) que recibieron ofatumumab + clorambucil fueron de 65 años de edad y mayores. Los pacientes de 65 años y mayores experimentaron una mayor incidencia de las siguientes reacciones de grado 3 en comparación con los menores de 65 años: neutropenia (30% frente al 17%) y neumonía (5% frente al 1%). En pacientes de 65 años y mayores, el 29% experimentaron eventos adversos graves en comparación con el 13% de los pacientes menores de 65 años. No se observaron diferencias en la efectividad.
En CLL refractaria, los estudios clínicos no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años.

Perfusión intravenosa con bomba de inyección, previa dilución.
* Preparación de la dilución: Dosis de 300 mg: Utilizar 3 viales de 5 ml (15 ml en total): De una bolsa de 1000 ml de ClNa 0.9%, desechar 15 ml, posteriormente inyectar el contenido de 3 viales de concentrado de ofatumumab (15 ml). Mezclar la solución diluida mediante una inversión suave (no agitar). La dilución debe llevarse a cabo bajo condiciones asépticas.
La perfusión debe ser completada en un plazo de 24 horas tras su preparación. Transcurrido ese tiempo desechar la solución no utilizada (no contiene  conservantes).
No se debe administrar en perfusión con otros medicamentos o soluciones intravenos
as (limpiar la vía con ClNa 0.9% antes y después de la perfusión). Esquema de perfusión: * LLC no tratada previamente: En la primera perfusión, administrar durante más de 4,5 horas, a través de una vía periférica o un catéter permanente, de acuerdo con el siguiente esquema:Perfusión 1: 0–30 minutos: 12 ml/hora. 31–60 minutos: 25 ml/hora. 61–90 minutos: 50 ml/hora. 91–120 minutos: 100 ml/hora. 121–150 minutos: 200 ml/hora. 151–180 minutos: 300 ml/hora. Más de 180 minutos: 400 ml/hora
Si la primera perfusión se ha completado sin una reacción adversa grave, las perfusiones restantes (2-13) de 1.000 mg se deben administrar durante más de 4 horas, a través de una vía periférica o un catéter permanente, de acuerdo con el siguiente esquema: Perfusiones de la 2 a la 13: 0–30 minutos: 25 ml/hora. 31–60 minutos: 50 ml/hora. 61–90 minutos: 100 ml/hora. 91–120 minutos: 200 ml/hora.  Más 121 minutos: 400 ml/hora. * LLC refractaria: La primera y la segunda perfusión se deben administrar durante más de 6,5 horas, a través de una vía periférica o un catéter permanente, de acuerdo c
on el siguiente esquema:Perfusiones 1 y 2: 0–30 minutos: 12 ml/hora. 31–60 minutos: 25 ml/hora. 61–90 minutos: 50 ml/hora. 91–120 minutos: 100 ml/hora. Más de 121: 200 ml/hora. Si la segunda perfusión se ha completado sin ninguna reacción adversa grave, las perfusiones restantes (3-12) deben ser administradas durante más de 4 horas, a través de una vía periférica o un catéter permanente, de acuerdo con el siguiente esquema:Perfusiones 3 a 12: 0–30 minutos: 25 ml/hora. 31–60 minutos: 50 ml/hora. 61–90 minutos: 100 ml/hora. 91–120 minutos: 200 ml/hora. Más 121 minutos: 400 ml/hora.   
 

En base a la farmacología de ofatumumab, no se esperan efectos perjudiciales en estas actividades.

* Perfusión diluida: Estabilidad química y física: 48 horas a menos de 25°C. Desde el punto de vista microbiológico: No superar 24 horas a 2-8ºC, a menos que la reconstitución/dilución se hayan realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No se debe mezclar o administrar como una perfusión con otros medicamentos o soluciones intravenosas, excepto con ClNa 0.9%.

Conservar en nevera a 2-8 ºC. No congelar.

No se ha estudiado.
* Insuficiencia renal leve o moderada (CLcr 30-90 ml/min): No se recomiendan ajustes de la dosis.
* Insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min): Datos limitados.

No se ha estudiado. De acuerdo al perfil farmacocinético es improbable que sea necesario reajustar la dosis.

>> Se han notificados casos de reactivación del Virus de la hepatitis B hasta 12 meses después de finalizar el tratamiento con ofatumumab, resultando en algunos casos en hepatitis fulminante, fallo hepático y muerte.
>> Se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y muerte.
- Los pacientes siempre deben ser premedicados de 30 minutos a 2 horas antes de la perfusión con paracetamol y antihistamínicos. Interrumpir la peprfusión si hay reacciones a la misma.
- Monitorización:
* Durante la administración, especialmente durante la primera perfusión, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes ante la aparición de reacciones debidas a la perfusi&oacu
te;n, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas.
* Realizar recuentos sanguíneos completos, incluyendo recuento de neutrofilos y de plaquetas a intervalos regulares, y con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan citopenias.
* Antes de iniciar el tratamiento, descartar una posible infección por el VHB.
* Niveles de electrolitos, como el potasio y el magnesio antes y durante el tratamiento.  

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición. Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol (23 mg)/dosis máxima diaria deberán usarse con precaución en pacientes con o con dietas pobres en sodio.