666339 - TASMAR 200 MG 100 COMPRIMIDOS

- [ANTIPARKINSONIANO], inhibidor selectivo y reversible de la catecol-o-metiltransferasa (COMP), enzima que interviene en la metabolización de levodopa a 3-metoxi-4-hidroxi-L fenilalanina (3-OMD). Administrado concomitantemente con levodopa y un inhibidor de la dopa-descarboxilasa, aumenta la estabilidad de las concentraciones plasmáticas de levodopa al disminuir la metabolización de levodopa a (3-OMD).
Cuando tolcaponar se administra con levodopa, se eleva la biodisponibilidad relativa (AUC) de la levodopa aproximadamente al doble. Ello se debe a una disminución del aclaramiento de L-dopa que da lugar a la prolongación de la semivida de eliminación terminal (t½) de la levodopa. El efecto se instaura tras la primera administración.
Se ha demostrado una reducción significativa de los períodos OFF de aproximadamente un 20% a un 30% y un incremento similar en el período ON, acompañado de una reducción de la gravedad de los síntomas en pacientes con fluctuaciones tratados con tolcapona.
- Debido al riesgo de reacciones hepatotóxicas potencialmente mortales, tolcapona sólo debe utilizarse bajo las circunstancias que explícitamente recoge el apartado de indicaciones.

- Absorción: Su biodisponibilidad es del 65%. Es absorbido ampliamente, alcanzando una concentración sérica máxima de 3 y 6 µg/ml respectivamente (dosis oral de 100-200 mg/8 h) al cabo de 2 h. Los alimentos reducen y/o retrasan ligeramente la absorción oral.
- Distribución: Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 9 l. El grado de unión a proteínas plasmáticas es del 99.9%.
- Metabolismo: La vía principal de metabolización de tolcapone es la conjugación a su glucurónido inactivo. Además es metilado por la COMT a 3-O-metil-tolcapone, así como metabolizado por el citocromo P450 3A4 y
P450 2A6 a un alcohol primario (hidroxilación del grupo metilo), oxidado después a ácido carboxílico. En menor grado se produce la reducción a la amina correspondiente, seguida de su N-acetilación.
- Eliminación: Es eliminado en un 60% con la orina (el 0.5% inalterado) y el 40% con las heces. Su semivida de eliminación es de 2 h.

Farmacocinética en poblaciones especiales:
- Insuficiencia hepática: En pacientes con hepatopatía cirrótica moderada puede haber una disminución del aclaramiento de tolcapone no ligado en casi un 50%. En hepatopatías no cirróticas moderadas no ha habido cambios significativos.
- Insuficiencia renal: No se ha investigado la farmacocinética del tolcapone en pacientes con alteración renal. La farmacocinética de tolcapone no está afectada por la función renal. Esto se puede explicar por el hecho de que solamente una cantidad insignificante de tolcapone inalterado es excretado por la orina, y el principal metabolito, el glucurónido de tolcapone, es excretado tanto por la orina como por la bilis (heces).

- [ENFERMEDAD DE PARKINSON]: en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles a levodopa y con fluctuaciones motoras, que no responden o son intolerantes a otros inhibidores de la COMT.

Debido al riesgo de daño hepático agudo, potencialmente mortal, tolcapona no se debe considerar como un tratamiento de primera línea complementario a levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa. Si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento.

- Oral.
- Adultos y ancianos: 100 mg tres veces al día, siempre en combinación con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa. Sólo excepcionalmente se aumentará 200 mg tres veces al día, cuando el incremento del beneficio clínico esperado justifique el aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas. Se interrumpirá el tratamiento si no se aprecian beneficios clínicos importantes en las 3 semanas tras el inicio (sin tener en cuenta la dosis). Dosis máxima: 200 mg tres veces al día.

- Ajustes de Levodopa durante el tratamiento con tolcapona: al iniciarse el tratamiento con tolcapona pueden darse efectos adversos debidos al aumento de las concentraciones de levodopa. Más del 70% de los pacientes que recibían más de 600 mg diarios de levodopa o aquellos que presentaban discinesias de moderadas a graves, requirieron una reducción en la dosis diaria de levodopa.
La reducción media de la dosis diaria de levodopa fue de aproximadamente el 30 % en aquellos pacientes que requirieron un ajuste en la dosis de levodopa.

Ajustes de Levodopa cuando se interrumpe tolcapona: No se debe disminuir la dosis de levodopa cuando se está interrumpiendo el tratamiento con tolcapona por los efectos adversos relacionados con el exceso de levodopa. Sin embargo, cuando se interrumpa el tratamiento con tolcapona por razones diferentes al exceso de levodopa, puede que la dosis de levodopa se tenga que aumentar a niveles iguales o mayores a los de antes de iniciar el tratamiento con tolcapona, especialmente si el paciente tuvo grandes descensos en levodopa al comenzar con tolcaponar. Lo más probable es que sean necesarios ajustes de levodopa dentro de los 1-2 días tras dejar tolcapona.

- Niños: Ausencia de experiencia clínica. No se ha establecido su eficacia o seguridad.

- Medicamentos metabolizados por la COMT: Aumento de los niveles plasmáticos benserazida (vigilar posible toxicidad cuando se utilicen dosis de benserazida de 50 mg o superiores). No se ha observado interacción con carbidopa. No se ha evaluado el efecto de tolcapone sobre otros sustratos de la COMT como metildopa, dobutamina, adrenalina, isoprenalina, etc.
- Medicamentos metabolizados por el isoenzima CYP2CP (warfarina): riesgo potencial de alteración de niveles plasmáticos. Se aconseja monitorización del tiempo de protrombina.
- Inhibidores de la MAO-A (moclobemida): No se dispone de datos. Usar con precaución.
- Inhibidores de la MAO-B (selegilina): evitar dosis elevadas de selegilina.
- Se actuará con precaución cuando se administren inhibidores potentes de la captación de noradrenalina tales como la desipramina, maprotilina, o venlafaxina, en pacientes con la enfermedad de Parkinson tratados con tolcapona y preparados de levodopa. Posible adición de efectos adversos.

Los más frecuentes son: disquinesia, náuseas, anorexia y diarrea (16-18%). La [DIARREA] suele presentarse 2-4 meses después de iniciado el tratamiento y obligó al 5% de los pacientes a la suspensión del tratamiento. Tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento se han observado síntomas que podrían asociarse al síndrome neuroléptico maligno.
Tolcapona, por ser inhibidor de la COMT, se sabe que aumenta la biodisponibilidad de la levodopa administrada de forma conjunta. El consiguiente aumento en la estimulación dopaminérgica puede conducir a los efectos adversos dopaminérgicos observados tras el tratamiento con los inhibidores de la COMT. Los más comunes son aumento de la discinesia, náusea, vómitos, dolor abdominal, síncope, molestias ortostáticas, estreñimiento, trastornos del sueño, somnolencia y alucinaciones.
- Hepatobiliares: En el 1-3% [AUMENTO DE TRANSAMINASAS], hasta más de tres veces el límite superior del valor normal. Estos aumentos fueron aproximadamente dos veces más frecuentes en las mujeres. Por lo general, las elevaciones se presentaron entre la 6ª y la 12ª semana después de haber comenzado el tratamiento, y no se asociaron con signos o síntomas clínicos. En aproximadamente la mitad de los casos, los niveles de las transaminasas regresaron espontáneamente a los valores basales sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En el resto de los casos, los niveles de transaminasas volvieron a los niveles previos al tratamiento tras la interrupción del mismo.
Excepcionalmente, [HEPATOTOXICIDAD] grave, [HEPATITIS AGUDA] con resultado de muerte.
- Sistema nervioso central: [DISCINESIA] (42-51% frenta a 19.8% con placebo), alteraciones del sueño, sueño excesivo, [SOMNOLENCIA] (16-21% frente a 17.1% con placebo); [DISTONIA] (18-22% frente a 17.1% con placebo, [CONFUSION] (10.5% frente a 8.7% con placebo). Casos aislados de pacientes con síntomas que sugieren el [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] tras la reducción de la dosis o supresión del tratamiento y tras la administración de tolcapona cuando se acompaña de una reducción significante de otras medicaciones dopaminérgicas concomitantes (levodopa). Además, se ha observado [RABDOMIOLISIS] secundaria a SNM o discinesia grave, [CEFALEA] (10-11.5% frente a 7.5% con placebo), [ALUCINACIONES] (8-5-10.5% frente a 5.4% con placebo), [BRADICINESIA] (con dosis de 200 mg 3 ceces al día), [VERTIGO], [HIPERCINESIA].
- Gastrointestinal: Diarrea (16-18%), [NAUSEAS] (30-35% frente a 18% con placebo), [ANOREXIA] (19-22.8% frente a 12.8%), [VOMITOS] (8.5-9.5% frente a 3.5% con placebo), [ESTREÑIMIENTO] (6.5-8.4% frente a 5% con placebo), [DISPEPSIA], [SEQUEDAD DE BOCA], [FLATULENCIA].
- Cardiovascular: [HIPOTENSION ORTOSTATICA] (16.8% frente a 13.8% con placebo), [DOLOR PRECORDIAL], [HIPOTENSION], [PALPITACIONES].
- Respiratorias: [RESFRIADO COMUN] (5-7% frente a 3.5% con placebo), [GRIPE].
- Generales: [EXCESO DE SUDORACION] (4.5-7.5% frente a 2.3% con pacebo)
- [ALTERACION DEL COLOR DE ORINA]: Tolcapona y sus metabolitos son de color amarillo y pueden originar intensificación en el color de la orina.

- Es muy importante que tome el medicamento como le hayan aconsejado. Generalmente se administra por vía oral, tres veces al día. La primera dosis diaria de este medicamento se toma junto con la primera dosis del día del preparado de levodopa, y las dosis siguientes deberán administrarse aproximadamente 6 y 12 horas más tarde.
- Puede tomarse con o sin alimento.
- Advertir al paciente que la levodopa (presente en la asociación) puede producir ataques repentinos de sueño, por lo que se tendrá mucha precaución a la hora de conducir vehículos o utilizar maquinaria durante el tratamiento. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de acceso repentino de sueño deben abstenerse de conducir o manejar maquinaria durante el tratamiento.
- Aconsejar al paciente que se ponga en contacto con su médico en caso de aumento movimientos anormales, en presencia de náusea, vómito, dolor abdominal, falta de apetito, sensación de cansancio, debilidad, ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos), mareos, diarrea o estreñimiento persistentes, trastornos del sueño, somnolencia o alucinaciones.
- La hipotensión ortostática (mareo al cambiar de postura) es común. Advertir al paciente que no cambie bruscamente al pasar de sentado a de pie.
- Advertir al paciente que hay riesgo de incremento de la incoordinación muscular, distonías (contracciones involuntarias de los músculos de una o más partes del cuerpo) y alucinaciones.
- Tocapona puede colorear de amarillo la orina, hecho que no tiene importancia clínica.

- Síntomas: Se han notificado casos aislados de sobredosis. Las circunstancias clínicas de estos casos fueron tan variadas, que no se dispone de una conclusión general que pueda ser aplicada. La dosis más alta de tolcapone administrada a humanos ha sido de 800 mg tres veces al día, con y sin coadministración de levodopa. La Cmax de tolcapone fueron un promedio de 30 µg/ml (frente a los 3 y 6 µg/ml alcanzados con 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día de tolcapone respectivamente). Se observaron náuseas, vómitos y vértigo, particularmente en combinación con levodopa.
- Tratamiento: Se aconseja hospitalizar al paciente. Se adoptarán medidas de apoyo general. Considerando las propiedades fisicoquímicas del compuesto, no es probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

- [INSUFICIENCIA HEPATICA] o aumento de enzimas hepáticas.
- Antecedentes de [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO], Síntoma Complejo y/o [RABDOMIOLISIS] no traumática o [FIEBRE].
- Discinesia grave
- [FEOCROMOCITOMA].
- Hipersensibilidad al tolcapone o a al resto de sus componentes.
- Administración junto con inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) no selectiva.

- Lesión hepática: Debido al riesgo potencial de lesión hepática aguda, tolcapona está únicamente indicada para tratar pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática sensibles a levodopa y con fluctuaciones motoras que no respondieron o son intolerantes a otros inhibidores de la COMT. Aunque los controles periódicos de las enzimas hepáticas no son indicativos seguros de hepatitis fulminante, pueden ayudar a una retirada inmediata de la medicación aumentando la probabilidad de recuperación. El daño hepático es más frecuente entre el primer y sexto mes de tratamiento. Se debe tener en cuenta que las mujeres presentan mayor riesgo de lesión hepática.
Antes de comenzar el tratamiento no se debe administrar si las pruebas de función hepática son anómalas o si hay signos de alteración hepática. Durante el tratamiento la función hepática se controlará cada 2 semanas durante el primer año, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanas después. Si la dosis se aumenta a 200 mg/8 h, es necesario un control de las enzimas hepáticas antes de aumentar la dosis, y luego se continuará siguiendo la secuencia de frecuencias mencionada. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento si ALAT y/o ASAT sobrepasa el límite superior del valor normal o si los síntomas o signos sugiriesen el comienzo del desarrollo de insuficiencia hepática (náusea persistente, cansancio, letargo, anorexia, ictericia, orina de color oscuro, prurito y dolor en el cuadrante superior derecho). En estos pacientes no se debe considerar reiniciar el tratamiento.
- [SINDROME NEUROLEPTICO MALIGNO] (SNM): En pacientes de Parkinson tiende a aparecer cuando se interrumpen o se dejan los medicamentos de acción dopaminérgica. Se debe evaluar un aumento de dosis de tolcapona si los síntomas aparecen tras interrumpir el tratamiento.
Han aparecido casos aislados durante el tratamiento con tolcapona o al poco tiempo de interrumpirlo. El SNM se caracteriza por síntomas motores (rigidez, mioclonía y temblor), alteraciones del estado mental (agitación, confusión, estupor y coma), temperatura elevada, disfunción autonómica (tensión sanguínea inestable, taquicardia) y una elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK) sérica, consecuencia de la miólisis. Ante la aparición de estos síntomas se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y hacer un seguimiento estrecho del paciente. No se debe administrar tolcapona a pacientes con discinesia grave o con antecedentes de SNM, incluyendo rabdomiólisis o hipertermia. Pacientes multimedicados patologías del sistema nervioso central (SNC) (como antidepresivos, neurolépticos, anticolinérgicos) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de SNM.
- [DIARREA]: Presentaron diarrea el 16% y 18% de los pacientes que recibieron 100 mg tres veces al día y 200 mg tres veces al día respectivamente, frente al 8% de los pacientes que recibieron placebo. La diarrea suele presentarse de 2 a 4 meses después del comienzo de la terapia. La diarrea llevó a la suspensión del tratamiento al 5% y 6% de los pacientes que recibieron tolcapona frente al 1% de los pacientes que recibieron placebo.
- [INSUFICIENCIA RENAL]: Debido a la ausencia de experiencia clínica, los pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina

Categoría C. Estudios realizados en ratas y conejos utilizando dosis superiores a las terapéuticas humanas evidenciaron embritoxicidad y fetotoxicidad (resociones, disminución del número de crias por parto, menor rendimiento en el aprendizaje. En conejos aumento el número de abortos). No se han realido estudios adecuados en mujeres embarazadas, por lo que no se aconseja su uso.

Se excreta con la leche materna en animales de experimentación.
Se desconce si se excreta con la leche materna y la repercusión que pudiera tener en el lactante. Uso contraindicado.

No hay experiencia clínica en este grupo de edad.

Los pacientes mayores de 75 años son más susceptibles de padecer alucinaciones, pero menos episodios distónicos que lo pacientes más jóvenes. Así mismo, los pacientes geriátricos son más susceptibles a los efectos adversos de la levodopa: hipotensión, anorexia, vómitos, ansiedad y confusión.

La primera dosis diaria se tomará junto con la primera dosis del día del preparado de levodopa, y las dosis siguientes deberán administrarse aproximadamente 6 y 12 horas más tarde. Puede tomarse con o sin alimento. Los comprimidos se deben tragar enteros debido al sabor amargo del tolcapone.
Tolcapona puede combinarse con todas las formulaciones farmacéuticas de levodopa/benserazida y
levodopa/carbidopa.

Este medicamento puede producir visión borrosa y reducción de la capacidad de reacción, sobre todo al comienzo del tratamiento. La levodopa puede producir somnolencia y ataques de sueño. Se debe informar a los pacientes tratados con Levodopa y que presentan somnolencia y/o episodios repentinos de sueño de abstenerse de conducir o desempeñar actividades en las que un estado de alerta disminuido puede ponerles a ellos u a otros en un riesgo de daño grave o muerte (ej. manejo de maquinaria) hasta que tales episodios recurrentes y somnolencia desaparezca.

* ClCr > 30 ml/min: No es necesario ajustar la dosis.
* ClCr < 30 ml/min: No se ha establecido su seguridad.

* No se recomienda su uso en enfermedad hepática o enzimas hepáticas elevadas. Interrumpir inmediatamente ante signos/síntomas de alteración hepática.

>> Debido al riesgo de reacciones hepatotóxicas potencialmente mortales, tolcapona sólo se debe utilizar en las circunstancias recogidas en el apartado de indicaciones.
* Si no se observan beneficios clínicos considerables dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento, se debe interrumpir el tratamiento.
- Monitorización clínica: controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento y cada 2 semanas durante el primer año de tratamiento, cada 4 semanas durante los siguientes 6 meses y cada 8 semanas después. Al aumentar la dosis, es necesario un control hepático antes de aumentar la dosis y luego se reinicia el control hepático siguiendo la misma secuencia de frecuencias mencionada anteriormente.
Se debe interrumpir el tratamiento con tolcapona si la ALAT (alanina aminotransferasa) y/o ASAT (aspartato aminotransferasa) superan el límite superior del valor normal o los síntomas o signos sugieren el inicio de un fallo hepático.
- La mejoría clínica debe ser evidente a las 3 semanas, de lo contrario se suspenderá el tratamiento.
- Cuando se prescribe tolcapona, se debe informar a todos los pacientes de los signos y síntomas que pudieran indicar lesión hepática para que contacten con el médico inmediatamente, así como de los síntomas ocasionados por el exceso o defecto de levodopa (náuseas, discinesia, etc).
- No se debe prescribir si las pruebas de función hepática son anómalas o hay signos de alteración de la función hepática.
- Ante síntomas de Sindrome neuroléptico maligno interrumpir inmediatamente el tratamiento.
- La diarrea es la reacción adversa más frecuente. Puede producirse desde 2 semanas hasta 6-12 semanas después de iniciado el tratamiento. Es frecuente que remita al interrumpir el tratamiento, aunque en casos muy raros se ha necesitado la hospitalización del paciente.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:- Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A LACTOSA] hereditaria o galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.