667710 - GEMCITABINA ACCORD EFG 1 G 1 VIAL POLVO

Anticanceroso, antimetabolito de bases pirimídicas. Actúa inhibiendo la síntesis de ADN, evitando la proliferación celular. La gemcitabina es un profármaco, que para ser activo precisa de la fosforilación en el interior celular por nucleósidos quinasas hasta formar el correspondiente derivado trifosforilado (F-ara-ATP). Este actúa como sustrato alternativo inhibitorio en varios procesos enzimáticos claves para la síntesis de ADN. Después de la incorporación al ADN, parece inducir el proceso de apostosis (muerte celular programada).

Vía iv: La concentración plasmática máxima es de 3.2-45.5 mcg/ml (cinco minutos después de la infusión). El grado de unión a proteínas plasmáticas es insignificante. Una vez en sangre, la gemcitabina es rápidamente metabolizada por la citidin deaminasa principalmente en el hígado, riñón, sangre y tejidos periféricos. A nivel intracelular es desfosforilada, por nucleósidos quinasas a nucleósido difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP) metabolitos activos del fármaco. Las concentraciones intracelulares aumentan proporcionalmente con la dosis de gemcitabina de 35-350 mg/m2/30 min, dando unas concentraciones en el estado de equilibrio de 0.4-5 mcg/ml. Concentraciones plasmáticas superiores a 5 mcg/ml no aumentan los niveles de (dFdCTP), lo que sugiere que la formación es saturable en esas células. Menos del 10% del fármaco es excretado inalterado por la orina. Su semivida de eliminación es de 0.7-12 h.

- [CANCER DE VEJIGA]. En combinación con cisplatino, para el tratamiento del carcinoma de vejiga localmente avanzado o metastásico.
- [CANCER DE PANCREAS] localmente avanzado o metastático.
- [CANCER DE PULMON NO MICROCITICO]. Tratamiento de primera línea, en combinación con cisplatino, para el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico. Se puede considerar monoterapia en pacientes ancianos o en aquellos con "performance status" 2.
- [CANCER DE MAMA]. En combinación con paclitaxel, para el tratamiento del carcinoma de mama metastático o localmente avanzado, no resecable, en mujeres que hayan recaído tras un tratamiento quimioterapéutico previo ady
uvante o neoadyuvante, que incluyese antraciclina, a no ser que ésta estuviera clínicamente contraindicada.

- Adultos, parenteral:
* Cáncer de vejiga: El tratamiento consiste en ciclos de 28 días (4 semanas) en los que se administra 1000 mg/m2 de gemcitabina (días 1, 8 y 15), junto con 70 mg/m2 de cisplatino (días 1, después de gemcitabina, y 2).
* Cáncer de páncreas: 1.000 mg/m2 cada semana, administrados durante 7 semanas consecutivas, seguidos de una semana de descanso. A continuación se administrarán ciclos de 4 semanas, con 1.000 mg/m2 semanales durante 3 semanas, seguidos de una semana de descanso.
* Cáncer de pulmón:
a) Monoterapia: Ciclos de 4 semanas con 1.000 mg/m2 administrados durante 3 semanas consecutivas, seguidos de una semana de descanso.
b) Combinación con cisplatino: El tratamiento consiste en ciclos de 21 días (3 semanas) en los que se administra 1250 mg/m2 de gemcitabina (días 1 y 8), junto con 75-100 mg/m2 de cisplatino (1 dosis por ciclo).

- Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): Aumentar la frecuencia de monitorización de INR debido al potencial de gemcitabina de aumentar los efectos anticoagulantes.
- Fenitoína: No se recomienda el uso concomitante. Riesgo de exacerbación de las convulsiones debido a la disminución de la absorción gastrointestinal de fenitoína. Riesgo de potenciación de la toxicidad, o reducción de la eficacia de la gemcitabina debido al metabolismo hepático por la fenitoína.
- Inmunodepresores (ciclosporina, tacrolimus): Inmunodepresión excesiva con riesgo de linfoproliferación.
- Radioterapia:
* Administrada junto, o con 7 o menos días de diferencia: los estudios realizados indican que gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. Esta toxicidad depende de muchos factores (dosis de gemcitabina, frecuencia de administración de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico). Sin embargo, estudios sugieren que es posible administrar de forma concurrente radioterapia y dosis bajas de gemcitabina con una toxicidad aceptable. Aun no se ha determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de irradiación.
* Posterior, con más de 7 días de diferencia: la información disponible no indica ninguna potenciación de la toxicidad con la administración de gemcitabina en pacientes que reciben radiación previa, exceptuando la reacción inflamatoria cutánea en zonas que habían recibido radioterapia previamente. Parece que se puede iniciar la gemcitabina después de resolver los efectos agudos de la radioterapia o al menos una semana después de la radiación. La información disponible no indica ninguna potenciación de la toxicidad de la radioterapia tras la exposición a la gemcitabina.
Se ha notificado toxicidad por radiación en los tejidos irradiados (esofagitis, colitis y neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada de forma simultánea o posterior.
- Vacuna contra la fiebre amarilla: Contraindicada debido al posible riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.
- Vacunas vivas atenuadas (excepto la de la fiebre amarilla): No se recomiendan debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente en pacientes inmunodeprimidos. Se recomienda el uso de una vacuna inactivada cuando ésta exista.

No se ha encontrado interacción farmacocinética alguna durante la combinación de gemcitabina y paclitaxel. En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de gemcitabina.

- Alérgicas/Dermatológicas: [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] (15%). [PRURITO] (10%). Excepcionalmente: [DESCAMACION CUTANEA], [AMPOLLAS] y [ULCERA CUTANEA].
- Cardiovasculares: Frecuentemente (1-30%): [EDEMA MALEOLAR] y facial. Raras: [HIPOTENSION], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [INSUFICIENCIA CARDIACA], [ARRITMIA CARDIACA]. Muy raras: [VASCULITIS] periférica y [GANGRENA].
- Digestivas: Frecuentemente (30%): [NAUSEAS], [VOMITOS]. [DIARREA] (10%), [ESTREÑIMIENTO] (6%), [ESTOMATITIS] (7%).
- Hepáticas: Muy frecuente (75%): [AUMENTO DE TRANSAMINASAS].
- Respiratorias: Frecuentemente: [DISNEA] (10%) después de la administración. Ocasionalmente: [ESPASMO BRONQUIAL]. Raramente: [SINDROME DE DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO] (SDRA), [NEUMONITIS] intersticial, [EDEMA PULMONAR].
- Hematológicas: Frecuentemente: [LEUCOPENIA], [TROMBOPENIA], [ANEMIA], [TROMBOCITOSIS] y [NEUTROPENIA] febril.
- Renales: Frecuentemente (50%): [PROTEINURIA] y [HEMATURIA]. Excepcionalmente, [INSUFICIENCIA RENAL] de etiología desconocida. Raramente, se han comunicado hallazgos clínicos relacionados con el [SINDROME HEMOLITICO-UREMICO]; suspender el tratamiento a la más mínima evidencia de [ANEMIA HEMOLITICA] microangiopática (descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia, [HIPERBILIRRUBINEMIA], [AUMENTO DE CREATININA SERICA], [INCREMENTO DE NITROGENO UREICO] sanguíneo o [INCREMENTO DE LACTATO DESHIDROGENASA]).
- Otros: [ALOPECIA] con mínima caida del cabello (13%). En el 20% de los pacientes se ha descrito la aparición de [SINTOMAS GRIPALES] caracterizado por fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, dolor de espalda, astenia, anorexia, tos y rinitis. Puede resultar severo en un 1.5% de los pacientes.

- Puede producir disminución de las células de la sangre (glóbulos blancos, rojos y plaquetas). Sin embargo, estas manifestaciones suelen durar poco. Se realizarán análisis de sangre de forma periódica prar controlar estos efectos.
- Si padece o ha padecido anteriormente alguna enfermedad de hígado o riñón (incluyéndose dentro de las enfermedades hepáticas: hepatitis, cirrosis, alcoholismo o cáncer de hígado), informe a su médico o farmacéutico. También si tiene algún tipo de afección cardiaca.
- Si usted tiene sensación de ahogo, informe a su médico o farmacéutico inmediatamente, ya que podría estar relacionada con el tratamiento. También si ha sufrido alguna reacción alérgica al medicamento.
- Tanto si el paciente es un hombre como una mujer, se deben de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta alrededor de 3 a 6 meses después del mismo.

No hay antídoto frente a la sobredosificación de gemcitabina.
En caso de supuesta sobredosificación, el paciente debe ser monitorizado, efectuándole recuentos sanguíneos y recibiendo el tratamiento de mantenimiento necesario según la sintomatología.

- Alergia a gemcitabina.
- [INFECCION] grave ([SEPTICEMIA], [NEUMONIA]).
- Lactancia.
- Vacuna contra la fiebre amarilla: Contraindicada debido al posible riesgo de enfermedad vacunal sistémica mortal.

- [DEPRESION MEDULAR]: Gemcitabina tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia. Antes de cada dosis, deben comprobarse los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento (ver Posología). Los niveles de sangre periférica podrán continuar deteriorándose después de haber interrumpido la medicación.
En pacientes con insuficiencia medular ósea, iniciar el tratamiento con cautela. Debe tenerse en cuenta el riesgo de inhibición medular ósea acumulativa cuando se administra junto con otra quimioterapia.
- Efectos pulmonares: Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA)). Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación. El riesgo de estas reacciones parece ser mayor en casos de [CANCER DE PULMON] y metástasis pulmonares que con otros tipos de tumores, lo que debe tenerse en cuenta.
- [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA HEPATICA]: Utilizar con cautela ya que no hay suficiente información que permita dar recomendaciones claras sobre la dosis en este grupo de pacientes. Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo transaminasas y creatinina sérica, pruebas virológicas). En raras ocasiones se han comunicado casos de síndrome urémicohemolítico (SHU). Se debe suspender el tratamiento si aparecen signos de anemia hemolítica microangiopática, como descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y ser necesaria diálisis.
- [CANCER DE HIGADO] metastásico concurrente o historial pre-existente de [HEPATITIS], [ALCOHOLISMO CRONICO] o [CIRROSIS HEPATICA]: La administración de gemcitabina a estos pacientes puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.
- Alteraciones cardiacas: Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares se debe tener una especial precaución en pacientes con una historia clínica de acontecimientos cardiovasculares.
- Hipersensibilidad: Se ha producido en raras ocasiones algún caso de anafilaxis y broncoespasmo. Se debe vigilar también la aparición de síntomas respiratorios, ya que podrían estar relacionados con el tratamiento.
- Extravasación: Si se produjera, interrumpir inmediatamente la perfusión e iniciarla de nuevo en otro vaso sanguíneo. El paciente deberá ser cuidadosamente monitorizado después de la administración.
- Efectos sobre la fertilidad: Las mujeres en edad fértil y los hombres bajo tratamiento deben de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta alrededor de 3 a 6 meses después del mismo. Se aconseja a los hombres que sean informados sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento (ver también Embarazo).
- Vacunas vivas: No se recomienda su administración (ver Interacciones y Contraindicaciones).
- Radioterapia concomitante: puede aparecer toxicidad. (Ver Interacciones).

Categoría D de la FDA. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, no obstante, gemcitabina puede causar daño fetal debido a sus efectos citotóxicos directos. El uso de este fármaco sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Se recomienda advertir del riesgo potencial del feto en caso de que la paciente use el fármaco durante el embarazo o se quede embarazada durante su uso.
Las mujeres en edad fértil y los hombres bajo tratamiento deben de utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta alrededor de 3 a 6 meses después del mismo. Se aconseja a los hombres que sean informados sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento.

Se ignora si la gemcitabina o sus metabolitos son excretados con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

La seguridad y eficacia del uso de gemcitabina en niños no han sido establecidas. Uso no recomendado.

El aclaramiento de gemcitabina se modifica en pacientes geriátricos. No obstante, no hay evidencias de que se necesite ajuste de dosis en mayores de 65 años y, en general, el perfil de reacciones adversas es similar en estos pacientes. Trombocitopenia de grado 3/4 es más común en los ancianos (las mujeres mayores tienen mayor probabilidad de no proceder a un ciclo subsiguiente y de experimentar trombocitopenia y neutropenia de grado 3/4).

Administrar en infusión intravenosa, durante al menos 30 minutos.
En caso de que se produzca extravasación, se aconseja interrumpir la administración, y reiniciarla en otro vaso sanguíneo.

La gemcitabina es un medicamento citotóxico, por lo que deberán seguirse las precauciones habituales para su reconstitución y administración, incluyendo la utilización de guantes, y ropa protectora. La preparación de la medicación se realizará en campanas de flujo laminar vertical. En caso de contacto con piel u ojos lavar abundantemente con agua.
El polvo debe reconstituirse con suero salino 0,9% (5 ó 25 ml respectivamente para los viales de 200 ó 1000 mg). La concentración final obtenida es de 38 mg/ml de gemcitabina. Concentraciones superiores a 40 mg/ml pueden hacer que la disolución no sea completa.
Puede diluirse posteriormente el volumen necesario para el paciente del concentrado en por lo menos 500 ml de suero salino al 0,9%. La solución obtenida debe ser transparente e incolora o amarillenta pálida, y libre de partículas en suspensión.
Este medicamento es sólo para uso único. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

* Administrar con precaución. En ficha técnica no hay recomendaciones posológicas específicas. Gemcitabina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal grave.

* Administrar con precaución. En ficha técnica no hay recomendaciones posológicas específicas. Gemcitabina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

- Realizar controles periódicos del cuadro hemático, función hepática y renal.
- Si se produjera extravasación, interrumpir la perfusión e iniciarla de nuevo en otro vaso sanguíneo.

- [CANCER DE OVARIO]. En combinación con carboplatino, para el tratamiento del carcinoma epitelial de ovario recurrente localmente avanzado o metastático, después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses, después de un tratamiento de primera línea basado en un citotóxico con platino.

* Cáncer de mama: El tratamiento consiste en ciclos de 21 días (3 semanas) en los que se administra 175 mg/m2 de paclitaxel (día 1) seguidos de 1250 mg/m2 de gemcitabina (días 1 y 8). Antes de iniciar un nuevo ciclo, el recuento de granulocitos debe ser superior a 1.500/mm3.

* Cáncer de ovario: El tratamiento consiste en ciclos de 21 días (3 semanas) en los que se administra 1000 mg/m2 de gemcitabina (días 1 y 8), junto con una dosis de cisplatino que genere un AUC de 4,0 mg/ml·min (día 1, después de gemcitabina).

Ajuste posológico: Antes de administrar gemcitabina se realizará un chequeo físico completo, con monitorización de la funcionalidad hepática y renal, y recuentos hematológicos completos, que incluyan granulocitos y plaquetas. La dosis de gemcitabina se ajustará dentro de cada ciclo o en los ciclos posteriores en función de la toxicidad hematológica o no hematológica sufrida por el paciente.
* Toxicidad hematológica: No se iniciará un ciclo hasta que el paciente tenga al menos 1.500 granulocitos/mm3 ó 100.000 plaquetas/mm3.
Dentro de un ciclo, se ajustará la dosis de la siguiente manera en función de la toxicidad:
a) Cáncer de vejiga, páncreas o pulmón: Si el paciente tiene 500-1000 granulocitos/mm3 ó 50.000-100.000 plaquetas/mm3, se reducirá la dosis un 75%; si las cifras son menores, se omitirá la dosis siguiente, y no se reiniciará el tratamiento omitido dentro de un ciclo hasta que los recuentos de granulocitos y plaquetas alcancen estos umbrales mínimos.
b) Cáncer de mama: Si el paciente tiene 1000-1200 granulocitos/mm3 ó 50.000-75.000 plaquetas/mm3, se reducirá la dosis un 75%; si tiene 700-1000 granulocitos/mm3 y > 50.000 plaquetas/mm3, se reducirá la dosis un 50%; si las cifras son menores, se omitirá la dosis siguiente, y no se reiniciará el tratamiento omitido dentro de un ciclo hasta que los recuentes de granulocitos y plaquetas sean de al menos 1500/mm3 y 100.000/mm3 respectivamente.

c) Cáncer de ovario: Si el paciente tiene 1000-1500 granulocitos/mm3 ó 75.000-100.000 plaquetas/mm3, se reducirá la dosis un 50%; si las cifras son menores, se omitirá la dosis siguiente, y no se reiniciará el ciclo. El tratamiento se continuará el día 1 del siguiente ciclo si el paciente tiene al menos 1.500 granulocitos/mm3 y 100.000 plaquetas/mm3.
Se reducirá un 75% la dosis de los ciclos posteriores si en un ciclo se produce < 500 granulocitos/mm3 durante más de 5 días ó < 100/mm3 durante más de 3 días, neutropenia febril, < 25.000 plaquetas/mm3 o retraso del ciclo de más de 1 semana por razón de toxicidad.
* Toxicidad no hematológica: En caso de reacciones adversas graves (grados 3-4), salvo náuseas y vómitos, reducir la posología o interrumpir el tratamiento hasta que se resuelva la toxicidad, en función del criterio del oncólogo.

- Niños y adolescentes menores de 18 años, parenteral: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:
- Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición. Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol (23 mg)/dosis máxima diaria deberán usarse con precaución en pacientes con o con dietas pobres en sodio.