668079 - EVOPAD 75 MCG/24 H 8 PARCHES TRANSDERMICOS 4.8 MG

- Hormona sexual con actividad estrogénica. Los estrógenos son las hormonas sexuales femeninas, producidas fundamentalmente por los ovarios. Entre ellas destaca el estradiol, como la forma más potente. Los estrógenos ejercen sus efectos al actuar sobre receptores específicos citoplasmáticos, modulando la transcripción génica y la síntesis proteica. Dichos receptores se encuentran en órganos diana como hipotálamo, hipófisis, vagina, uretra, útero, mamas, hígado y osteoblastos, donde se desarrollan los efectos estrogénicos.
En mujeres postmenopáusicas u ovarectomizadas los niveles de estrógenos son mínimos, y proceden fundamentalmente de la aromatización vía aromatasa de la androstendiona (dando lugar a estrona; 10 veces menos potente que estradiol), y en menor medida de testosterona (dando lugar a estradiol). La estrona, por su parte, puede transformarse en estradiol por la 17beta-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa. Ambos enzimas predominan en tejido adiposo, muscular e hígado.
La supresión ovárica da lugar a una serie de síntomas característicos de la menopausia. Estos síntomas pueden aparecer a corto plazo (sofocos, sudoración nocturna, atrofia de la mucosa del aparato reproductor, alteraciones del sueño, irritabilidad) o a largo plazo (disminución de la densidad mineral ósea, osteoporosis, aterosclerosis).
La administración de estradiol exógeno puede compensar la disminución de los niveles endógenos, mitigando la sintomatología asociada a la menopausia. Por otra parte, puede prevenir la pérdida de masa ósea, reduciendo el riesgo de fracturas osteoporóticas, entre ellas de cadera y vertebral. Este efecto se produce a largo plazo y se prolonga durante el periodo de administración del estrógeno, y una vez finalizado éste, la pérdida de hueso en mujeres tratadas es similar al de mujeres no tratadas.

Vía oral, transdérmica, vaginal:
- Absorción:

- [DEFICIT ESTROGENICO].

La dosis de estradiol deberá individualizarse cuidadosamente, en función de las necesidades de la paciente y la tolerabilidad al tratamiento.

- Anticoagulantes orales. El efecto de los estrógenos sobre los anticoagulantes orales es variable, ya que por una parte presentan efecto procoagulante (oponiéndose al efecto del anticoagulante) y por otra parte se comportan como inhibidores enzimáticos, que podrían aumentar los niveles plasmáticos del anticoagulante, con el riesgo de hemorragia.
- Antiepilépticos. Los fármacos antiepilépticos podrían disminuir los niveles plasmáticos de estradiol (véase Inductores/inhibidores enzimáticos). Por su parte, el estradiol podría reducir el umbral de convulsiones.
- Corticoides. El estradiol aumenta los niveles plasmáticos de la globulina transportadora de corticoides, reduciendo sus niveles plasmáticos libres y por tanto su metabolismo. El aumento de la semivida del corticoide podría favorecer la aparición de toxicidad. Podría ser necesario reducir la dosis del corticoide.
- Exemestano. Los estrógenos podrían oponerse al efecto farmacológico del exemestano, consistente en reducir los niveles plasmáticos de estrógenos. Se recomienda evitar la asociación.
- Inductores/inhibidores enzimáticos. El estradiol parece metabolizarse por el citocromo P450 (isoforma CYP3A4), por lo que los fármacos con capacidad para inducir (barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hipérico) o inhibir (antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, macrólidos) estos sistemas podrían alterar sus niveles plasmáticos. En especial, podría verse afectado el intenso efecto de primer paso hepático que tiene el estradiol. En este caso, las formas tópicas y vaginales, al evitar este efecto, serían menos afectadas.
- Sustratos del CYP3A4. Los estrógenos actúan como inhibidores potentes del CYP3A4, por lo que podrían aumentar los niveles y toxicidad de fármacos que se metabolicen por este sistema enzimático, tales como antidepresivos tricíclicos, ciertas benzodiazepinas, algunos beta-bloqueantes, ropinirol, teofilina
- Tabaco. El tabaquismo podría incrementar el riesgo de reacciones adversas de los estrógenos, en especial procesos tromboembólicos.

Las reacciones adversas del estradiol suelen ser leves y transitorias, si bien pueden afectar hasta al 30% de las mujeres tratadas.
Clasificación MedDRA de reacciones adversas: muy frecuentes (>10%), frecuentes (1-10%), poco frecuentes (0,1-1,0%), raras (0,01-0,1%), puntuales (<0,01%).
- Digestivas: Frecuentes [NAUSEAS], [DISPEPSIA], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DISTENSION ABDOMINAL], [FLATULENCIA]; poco frecuentes [VOMITOS].
- Hepáticas: Poco frecuentes [AUMENTO DE TRANSAMINASAS]; raras [LITIASIS BILIAR]. Casos descritos de alteraciones de la vesícula e [ICTERICIA COLESTATICA].
- Cardiovasculares: Poco frecuentes [HIPERTENSION ARTERIAL]; raras [TROMBOEMBOLISMO VENOSO]. Casos descritos de [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA], [EMBOLIA PULMONAR], exacerbación de [VARICES], [INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO], [ICTUS].
- Neurológicas/psicológicas: Muy frecuentes [CEFALEA]; frecuentes [DEPRESION], [NERVIOSISMO], [ALTERACIONES DEL HUMOR], [INSOMNIO]; poco frecuentes [MIGRAÑA], [VERTIGO]; raras [PARESTESIA], pérdida del control de la [EPILEPSIA]. Existen comunicaciones de [DEMENCIA], si bien falta determinar la reacción de causalidad.
- Aparato reproductor y mama: Muy frecuentes [TENSION MAMARIA], [DISMENORREA] y otras alteraciones menstruales; frecuentes aumento del tamaño del pecho, [MENORRAGIA], [LEUCORREA], [HEMORRAGIA VAGINAL] irregular, [ESPASMO UTERINO], [VAGINITIS], [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL]; raras [GALACTORREA], [MIOMA UTERINO], quistes paratubulares, [POLIPOS] endocervicales, [REDUCCION DE LA LIBIDO]. Además se han descrito reacciones muy raras como [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES], como [CANCER DE ENDOMETRIO], [CANCER DE MAMA] o [CANCER DE UTERO].
- Dermatológicas: Muy frecuentes reacciones locales en el lugar de aplicación, [ERITEMA]; frecuentes [ACNE], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [SEQUEDAD DE PIEL]; poco frecuentes decoloración de la piel. Se han comunicado algunos casos de [MELASMA], [ERITEMA MULTIFORME], [ERITEMA NUDOSO], [PURPURA], [DERMATITIS POR CONTACTO], [TRASTORNOS DE LA PIGMENTACION] y [ERUPCIONES EXANTEMATICAS].
- Alérgicas: Raras [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD]. Se han comunicado casos de [ANAFILAXIA].
- Osteomusculares: Frecuentes dolor de espalda; raras [MIASTENIA].
- Metabólicas: Frecuentes [AUMENTO DE PESO] o [PERDIDA DE PESO]; poco frecuentes [HIPERGLUCEMIA].
- Generales: Frecuentes [DOLOR], [ASTENIA], [EDEMA MALEOLAR].

- Es normal la aparición de hemorragia vaginal irregular al inicio del tratamiento, o en los periodos de descanso del progestágeno. Si las hemorragias continúan algún tiempo después de iniciar el tratamiento o de suspenderlo, deberá advertirse al médico y/o farmacéutico.
- Comunicar al médico y/o farmacéutico la presencia de síntomas de menopausia a pesar del tratamiento (sofocos, sudor nocturno, insomnio), así como síntomas indicativos de exceso de dosis (como dolor o tensión en las mamas, irritabilidad, hinchazón del abdomen o pelvis).
- Comunicar al médico y/o farmacéutico la aparición de síntomas de trombosis, como dolor y tumefacción en las piernas, dificultad para respirar o dolor torácico.

Síntomas: En general, la intoxicación por estrógenos puede dar lugar a un cuadro caracterizado por tensión mamaria, dolor e hinchazón pélvico y abdominal, hemorragia uterina, irritabilidad.
Tratamiento: Suspender el tratamiento.

- Hipersensibilidad a los estrógenos en general y al estradiol en particular, o a cualquier otro componente del medicamento.
- Mujeres con [TUMORES ESTROGENO DEPENDIENTES] o historial de los mismos. Los estrógenos podrían favorecer la proliferación celular y el desarrollo o agravamiento de determinados tumores, como el [CANCER DE ENDOMETRIO], [CANCER DE MAMA] u [CANCER DE OVARIO], por lo que se recomienda evitar su empleo en estas pacientes. Tampoco se aconseja usar en mujeres con hemorragia uterina no diagnosticada o hiperplasia de endometrio no tratada.
- [TROMBOSIS]. Los estrógenos endógenos se relacionan con una reducción de los niveles de colesterol y una disminución del riesgo de aterogénesis y de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la THS no sólo no ha conseguido demostrar un efecto cardioprotector, sino que aumenta el riesgo de [INFARTO CEREBRAL], [TROMBOEMBOLISMO VENOSO] (incluyendo [TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA] o [EMBOLIA PULMONAR]) o [CARDIOPATIA ISQUEMICA].
- Enfermedad hepática aguda o historial de la misma, con alteraciones de las pruebas hepáticas, como [ICTERICIA].
- [PORFIRIA]. Los estrógenos podrían favorecer la aparición de una crisis porfírica.

- [INSUFICIENCIA RENAL]. Podría producirse una acumulación de los metabolitos del estradiol. Si bien no se han sugerido recomendaciones posológicas, se aconseja vigilar al paciente, especialmente en insuficiencia grave (CLcr < 30 ml/min).
- Cáncer de endometrio. Se ha encontrado una fuerte relación entre la administración de THS y la aparición de cáncer de endometrio. El riesgo de tumor aumenta con la duración del tratamiento, especialmente a partir del tercer año. El uso de THS está contraindicado en mujeres con cáncer de endometrio o historial del mismo. Las pacientes con [HIPERPLASIA ENDOMETRIAL] deberán ser adecuadamente tratadas antes de iniciar THS.
La adición de un progestágeno en mujeres con útero intacto durante al menos los últimos 10-12 días de cada ciclo mensual con estrógenos parece reducir este riesgo. No obstante, no se ha establecido la seguridad endometrial del tratamiento combinado con estrógenos a altas dosis. Deberá realizarse un seguimiento endometrial de las mujeres en tratamiento, especialmente en tratamientos prolongados o con altas dosis de estrógenos.
No se aconseja añadir progestágenos a la THS en mujeres histerectomizadas. Sin embargo, en caso de [ENDOMETRIOSIS], la THS podría favorecer la proliferación de estas células, dando lugar a focos malignos en los tejidos afectados, por lo que en estas pacientes sí debe usarse el tratamiento combinado.
Es normal la aparición de [HEMORRAGIA UTERINA] al inicio del tratamiento, especialmente en los periodos de descanso del progestágeno. Si estas hemorragias continuaran algún tiempo después del inicio del tratamiento o continuaran tras su suspensión, se procederá a realizar un estudio endometrial, incluyendo biopsia, para descartar una posible proliferación endometrial.
- Cáncer de mama. La THS podría incrementar el riesgo de carcinoma de mama, especialmente en caso de terapia combinada y de duración superior a 5 años. Los datos sobre riesgo de cáncer de mama en mujeres en monoterapia con estrógenos son heterogéneos, pero no se puede descartar un aumento del riesgo. Los riesgos parecen eliminarse al suspender el tratamiento.
La utilización de THS está contraindicada en mujeres con carcinoma de mama.
Se recomienda que las mujeres se hagan autoexploraciones de las mamas frecuentemente, y notifiquen al médico cualquier anormalidad que puedan detectar. Es recomendable realizar mamografías periódicas para detectar posibles focos tumorales tempranos. La THS, especialmente combinada, podría dificultar la detección de tumores mamarios al aumentar la densidad de las imágenes de la mamografía.
- Cáncer de ovario. El riesgo de tumor de ovario se incrementa ligeramente en mujeres en tratamiento con THS en monoterapia o combinada con progestágeno, en tratamientos superiores a 10 años. El uso en mujeres con este tumor está contraindicado. Se recomienda evaluar periódicamente a las mujeres para descartar la posible aparición de tumores ováricos.
- Trombosis venosa. Las mujeres tratadas con THS presentan 2-3 veces más riesgo de sufrir trombosis, especialmente en THS combinada y durante el primer año de tratamiento. Por regla general se recomienda evitar su utilización en mujeres con procesos tromboembólicos (véase Contraindicaciones).
Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda valorar la necesidad del mismo y la relación beneficio/riesgo, ya que la THS podría favorecer la aparición de trombosis, especialmente en mujeres con antecedentes personales o familiares de trombosis, mujeres de edad avanzada, [OBESIDAD] (IMC > 30 kg/m2), [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO], [CIRUGIA] mayor, [TRAUMATISMO] importante, inmovilización o [NEOPLASIA] maligna. Se recomienda suspender el tratamiento 4-6 semanas antes de una intervención quirúrgica en la que se prevea una inmovilización prolongada, reanudándolo sólo cuando la paciente recupere la plena movilidad.
En caso de aparición de síntomas de trombosis como tumefacción dolorosa en una pierna, [DISNEA] o [DOLOR PRECORDIAL] repentino, se investigará la presencia de una trombosis. En caso de confirmarse el diagnóstico, se suspenderá el tratamiento.
- Retención de líquidos. El estradiol podría producir retención de líquidos, por lo que se aconseja usar con precaución en pacientes con [INSUFICIENCIA RENAL] o [INSUFICIENCIA CARDIACA], así como en [HIPERTENSION ARTERIAL].
- [HIPERTRIGLICERIDEMIA]. El tratamiento con estradiol ha dado lugar en raras ocasiones a incrementos elevados de los triglicéridos, con aparición de cuadros de pancreatitis.
- [DIABETES]. Los estrógenos no parecen alterar el metabolismo de los glúcidos, si bien hay datos que podrían indicar lo contrario. Se recomienda vigilar la glucemia de estas pacientes, especialmente al inicio del tratamiento.
- [DEMENCIA]. El inicio del tratamiento con estrógenos equinos conjugados y medroxiprogesterona se ha relacionado con un aumento del riesgo de demencia en mujeres mayores de 65 años. Se desconoce el riesgo en mujeres más jóvenes.
- Niveles hormonales. Los estrógenos incrementan los niveles plasmáticos de proteínas de transporte como las globulinas tiroidea, de unión a corticoides o de unión a hormonas sexuales, incrementando los niveles plasmáticos totales de estas hormonas. No obstante, no modifican los niveles de hormonas libres.
- Otras situaciones que pudieran ser agravadas por la THS, tales como [MIOMA UTERINO], [HEPATOPATIA] como adenoma hepático o [COLELITIASIS], [CEFALEA] o [MIGRAÑA], [EPILEPSIA], [ASMA], [OTOSCLEROSIS] o [PRURITO]. Se recomienda vigilar estrechamente a pacientes que hayan presentado estos cuadros durante el embarazo o en THS previa. En caso de empeoramiento, se evaluará la relación beneficio/riesgo. Suspender el tratamiento si la paciente experimenta ictericia o síntomas indicativos de daño hepático, hipertensión arterial significativa o migraña grave.
- [ANGIOEDEMA HEREDITARIO]: Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Categoría X de la FDA. Los estrógenos durante el embarazo tienen potencial teratógeno demostrado. Se ha descrito un síndrome conocido como VACTERL, nombre que agrupa las iniciales de los tipos de malformaciones a las que pueden dar lugar: vertebrales, anales, cardiacas, traqueales, esofágicas, radiales y renales. Este síndrome aparece con una frecuencia del 0.1% de los fetos expuestos. Asimismo pueden causar efectos femeinizantes de los fetos masculinos.
En este caso, el riesgo potencial embirotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico, y además, no se ha demostrado que tengan utilidad como antiabortivos, por lo que el uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas.
El estradiol está destinado al tratamiento de procesos relacionados con la menopausia, por lo que inicialmente no está destinado a mujeres en edad fértil. No obstante, no puede descartarse un embarazo, especialmente durante los primeros meses de la menopausia. En caso de producirse un embarazo, el tratamiento se suspenderá inmediatamente.

Este medicamento no está indicado durante la lactancia.

No se ha evaluado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años, por lo que se recomienda evitar su utilización.

La experiencia clínica en mujeres mayores de 65 años es limitada. En general, los pacientes mayores de 65 años tienen mayor riesgo de trombosis venosa.

- Parches: Aplicar el parche sobre la piel de la cadera, parte superior del glúteo, región lumbar o abdomen, presionando firmemente durante unos 10 segundos, y pasando a continuación el dedo por los bordes para asegurar su correcta adhesión. La piel deberá estar limpia, seca, carente de grasa y sana (sin heridas, irritaciones o enrojecimientos).
Se recomienda evitar zonas de piel diferentes a las recomendadas, donde la absorción no sería la adecuada, y en especial, en las mamas y en áreas del cuerpo con muchos pliegues o sujetas a fricción durante el movimiento. Evitar la exposición solar directa del parche, ya que la radiación ultravioleta podría degradar al estradiol.
Si el parche se ha pegado correctamente, la mujer podrá hacer vida normal, e incluso bañarse o ducharse con él puesto, pero podría despegarse en caso de baños con agua muy caliente o sauna. En caso de que el parche se despegue, volverá a aplicarse, y si no se adhiriera correctamente, se sustituirá por uno nuevo durante el periodo que reste hasta la próxima aplicación programada.
Los lugares de aplicación deberán irse alternando para evitar fenómenos de sensibilización local e irritación de la piel.

- No se disponen de datos suficientes para recomendar reajustes posológicos.

>> Los estrógenos sólos administrados a mujeres con útero pueden incrementar el riesgo de cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno a la terapia estrogénica reduce el riesgo de hiperplasia endometrial. Se recomienda realizar un seguimiento clínico de todas las mujeres tratadas con estrógenos, y proceder al diagnóstico diferencial, incluyendo estudio de muestras endometriales, para descartar procesos malignos en caso de hemorragia vaginal persistente o recurrente. No hay evidencia que indique que los estrógenos "naturales" se comportan de manera diferente que los estrógenos "sintéticos" en cuanto al riesgo endometrial.
>> Los estrógenos, asociados o no a proge
stágenos, no deben ser utilizados para la prevención de accidentes cardiovasculares. Se ha comprobado un incremento del riesgo de infarto de miocardio, ictus, cáncer de mama invasivo, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en mujeres postmenopáusicas (entre 50 y 79 años) en tratamiento durante 5 años con estrógenos orales conjugados, combinados con acetato de medroxiprogesterona, y en comparación con placebo.
>> Se ha informado de un aumento del riesgo de desarrollar demencia en mujeres postmenopáusicas a partir de 65 años, tratadas durante 4 años con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona en comparación con placebo. Se desconoce si este hallazgo puede extrapolarse a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a mujeres en tratamiento con estrógenos en monoterapia.
>>- No se han evaluado otras dosis de estrógenos conjugados orales con acetato de medro
xiprogesterona, otras combinaciones u otras formas farmacéuticas, por lo que no se pueden descartar estos riesgos. Debido a estos riesgos, el tratamiento con estrógenos, en combinación o no con progestágenos, debe realizarse con la mínima dosis eficaz y durante el mínimo periodo de tiempo posible, valorando los beneficios y riesgos individuales.
- Antes de iniciar el tratamiento con THS se recomienda llevar a cabo una revisión pormenorizada de la mujer, incluyendo exploración física de mamas y pelvis, así como tener en cuenta el historial clínico.
- Individualizar la dosis en función de las necesidades del paciente y tolerabilidad al tratamiento. Se recomienda utilizar la dosis mínima que permita controlar los síntomas, y durante el menor periodo de tiempo posible.
- El tratamiento de los síntomas vasomotores postmenopáusicos debe restringirse únicamente para aquellas mujeres en los
que dichos síntomas dificulten o impidan las tareas cotidianas de la mujer. Se recomienda limitar el tratamiento a periodos inferiores a 2-3 años de duración, evaluando anualmente la relación beneficio/riesgo del tratamiento. El tratamiento de mujeres sin síntomas no está justificado.
- Las mujeres no histerectomizadas deberán recibir además un tratamiento con progestágenos, de forma continua o secuencial, durante al menos 10 días mensuales. Las mujeres histerectomizadas no deberán recibir progestágenos, salvo que tengan diagnóstico además de endometriosis.
- Las mujeres en tratamiento con THS deberán hacerse frecuentemente exploraciones manuales de las mamas, informando al médico de la presencia de cualquier anormalidad que pudieran detectar. Igualmente, es recomendable realizar mamografías periódicas. La THS, especialmente combinada, podría dificultar la detección
de tumores mamarios al aumentar la densidad de las imágenes de la mamografía.

* Vía transdérmica: El estradiol se absorbe bien a nivel transdérmico, con una biodisponibilidad 20 veces superior a la oral. Tras la aplicación de un parche de 50 mcg/24 h, se alcanza una Css de 41 pg/ml a las 8 h, permaneciendo estable durante 4 días o incluso 1 semana (formas semanales). Tras 12 semanas de tratamiento, los niveles de estradiol se incrementan 50 pg/ml (con parches de 50 mcg/24 h) y 98 pg/ml (con parches de 100 mcg/24 h) con respecto a valores basales. Los niveles plasmáticos vuelven al valor basal al cabo de 24 h de retirar el parche.

* Terapia hormonal sustitutiva (THS) de los signos y síntomas del déficit estrogénico asociado a [MENOPAUSIA], tanto natural como quirúrgico, tales como [SOFOCOS], sudoración nocturna o vulvovaginitis atrófica.
El tratamiento debe limitarse únicamente a aquellas mujeres en los que los síntomas tengan un impacto importante en su calidad de vida.

- Adultos, tópica:

- Aplicar el parche sobre la piel de cadera, parte superior del glúteo, región lumbar o abdomen. Evitar zonas de piel con lesiones o irritaciones, áreas del cuerpo con pliegues o sujetas a fricción durante el movimiento, y en especial las mamas. Evitar la exposición solar directa del parche.
- Si el parche se despega, volver a pegarlo. Si no pegara correctamente, sustituirlo por uno nuevo, cambiando éste el día que tocaba hacer el cambio por el siguiente parche.

- [REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD]. La utilización de parches con estradiol podría ocasionar raramente una sensibilización cutánea, que tras la exposición continuada podría llegar a ser grave. Se recomienda alternar los lugares de aplicación, y advertir al médico y/o farmacéutico si apareciesen reacciones locales de tipo alérgico.

- No se disponen de datos suficientes para recomendar reajustes posológicos.

- La prevención de fracturas osteoporóticas requiere normalmente un periodo largo de tratamiento, ya que los beneficios obtenidos desaparecen al suspender el tratamiento, mientras que el riesgo de fractura se incrementa con la edad. Debido al aumento de riesgo de carcinogénesis y eventos cardiovasculares, el tratamiento de la osteoporosis con estrógenos debe limitarse para aquellas mujeres en las que no puedan emplearse otros tratamientos.

- Distribución: Los estrógenos circulan fundamentalmente unidos a proteínas (50%) como la globulina de unión de hormonas sexuales o la albúmina. Los estrógenos se distribuyen ampliamente por el organismo, encontrándose fundamentalmente en sus tejidos diana.
- Metabolismo: El estradiol presenta un intenso efecto de primer paso hepático. Se metaboliza en el hígado a estrona, un metabolito 10 veces menos activo que estradiol. Ambas formas pueden a su vez transformarse en estriol, metabolito prácticamente inactivo, así como en glucurono y sulfato-conjugados de estradiol o estrona. Parece ser que el citocromo P450 CYP3A4 tiene gran papel en el metabolismo del estradiol.
Capacidad inductora/inhibidora enzimática: El estradiol se comporta como un inhibidor potente del CYP3A4.
- Excreción: El estradiol se excreta fundamentalmente en orina (mayoritariamente en forma de metabolitos, especialmente estriol; 5-8% inalterado). Su t1/2 es de 1 h, y el CLh es de 650-900 l/24 h·m2. Los glucurono y sulfato-conjugados son excretados fundamentalmente en bilis al intestino, donde son metabolizados por la flora intestinal, liberando de nuevo estradiol, que puede ser reabsorbidos, dando lugar a un ciclo enterohepático.

- [OSTEOPOROSIS]. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusica con riesgo elevado de fracturas, en las que no puedan emplearse otros tratamientos.

* Parches: Aplicar un parche 2 veces por semana, cambiándolo cada 3-4 días. En el caso de las formas semanales (Alcis Semanal, Dermestril Septem, Estrapatch, Progynova) se aplicará un parche una vez por semana, cambiándolo cada 7 días.
a) Déficit estrogénico: Iniciar con la dosis mínima, ajustando posteriormente en función de la respuesta y tolerabilidad al tratamiento. La dosis de mantenimiento deberá ser la mínima que permita controlar los síntomas, de forma que si la mujer aún los experimenta tras 1-2 meses de tratamiento, se aplicará parches de la siguiente dosis. Por el contrario, si aparecen síntomas de sobredosis (como tensión mamaria, sangrado vaginal, irritabilidad y/o hinchazón abdominal o pélvica durante más de 6 semanas), se procederá a reducir la dosis.

El estradiol deberá combinarse con un progestágeno en mujeres con útero intacto para reducir el riesgo de cáncer de endometrio.

b) Osteoporosis: Iniciar con parches de 50 mcg, aplicados cada 3-4 días, y ajustar al alza si fuera necesario. Los parches < 50 mcg sólo se utilizarán en mujeres que no toleren mayores dosis.

En mujeres no histerectomizadas deberá administrarse conjuntamente un progestágeno (10 mg medroxiprogesterona ó 5 mg de noretisterona) para reducir el riesgo de cáncer endometrial. No se ha evaluado la seguridad para el endometrio de la adición de progestágenos para mujeres que reciban dosis de estradiol superiores a 50 mcg/24 h (parches) ó 1,5 mg de estradiol/24 h (gel).
La THS puede llevarse a cabo en dos pautas de tratamiento:
* Tratamiento continuo secuencial: Administrar el estradiol de forma ininterrumpida, añadiendo el progestágeno durante al menos los últimos 12-14 días de cada ciclo de 28 días.
* Tratamiento cíclico: Administrar el estradiol durante 3 semanas, añadiendo el progestágeno durante al menos los últimos 12-14 días de este período. A continuación se dejará una semana libre de tratamiento (tanto estrógeno como progestágeno).
En ambas pautas puede aparecer hemorragia uterina por deprivación al suspender el progestágeno.
Las mujeres histerectomizadas no deberán recibir progestágenos, salvo que haya diagnóstico de endometriosis.
Inicio del tratamiento:
* Mujeres sin THS previa: Iniciar en cualquier momento.
* Mujeres en tratamiento con THS continua secuencial: Hacer el cambio de tratamiento en cualquier momento.
* Mujeres en tratamiento con THS cíclica: Completar el ciclo en curso, y cambiar de tratamiento en el primer día del cese del sangrado.
Duración del tratamiento: En general, se recomienda prolongar el tratamiento durante el menor tiempo posible, mientras los beneficios superen los posibles riesgos. Se recomienda evaluar al menos anualmente la necesidad de continuar el tratamiento.
Olvido de dosis: Aplicar un parche en cuanto se recuerde, y continuar con la pauta programada, cambiándolo el día que correspondía a la siguiente dosis.
- Niños y adolescentes menores de 18 años, tópica: No se ha evaluado la seguridad y eficacia.
- Ancianos, tópica: Existe una experiencia limitada en mujeres mayores de 65 años.